Подбор противоопухолевых препаратов

Химиотерапия — один из эффективных методов лечения онкологических заболеваний, основанный на применении фармакологических препаратов, оказывающих угнетающее действие на развитие опухолей. В зависимости от химической структуры и механизма действия выделяют несколько видов противоопухолевых лекарственных средств, назначение которых зависит от конкретной клинической ситуации и наличия в организме пациента характерных молекулярных маркеров.

Виды противоопухолевых препаратов

Существуют следующие виды противоопухолевой терапии:

• стандартная химиотерапия;
• таргетная;
• гормональная;
• иммунотерапия.

Стандартная химиотерапия

При подборе препаратов используются схемы стандартной химиотерапии, включающей цитостатики и противоопухолевые антибиотики.

Механизм действия различных цитостатиков может сильно отличаться, но суть сводится к угнетению процессов клеточного деления. Среди представителей данного класса соединений можно выделить 5-фторурацил, оксалиплатин, гемцитабин, винорелбин.

К противоопухолевым антибиотикам относятся соединения антрациклинового ряда, среди которых наиболее распространены блеомицин, доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин, дактиномицин и митомицин. Препараты данной группы оказывают действие за счет ингибирования (замедления) синтеза ДНК и РНК посредством связывания с липидами клеточных мембран, а также изменения первичной и вторичной структуры нуклеиновых кислот.

Таргетная терапия

Таргетная (биологическая) терапия — это относительно новое направление в лекарственном лечении злокачественных опухолей. Суть сводится к блокированию действия конкретных целевых молекул, необходимых для прогрессирования опухоли. В отличие от стандартной химиотерапии, которая препятствует размножению всех активно пролиферирующих (делящихся) клеток в организме, таргетные препараты оказывают избирательное действие на какую-либо конкретную мишень (обычно белок), присутствующую в опухолевых клетках. Поиск таких мишеней в раковых клетках обязателен при подборе противоопухолевых препаратов. В результате удается достичь более выраженного терапевтического эффекта и минимизировать побочные эффекты.

Несмотря на существующие достоинства таргетных препаратов, они показаны пациентам только при наличии конкретных генетических маркеров. Так, например, препарат «Гливек» (Gleevec) оказывает действие при хроническом миелолейкозе, для которого в результате транслокации между 9-й и 22-й парой хромосом характерно образование химерного белка BCR-ABL. Моноклональное антитело «Герцептин» («Трастузумаб») оказывает эффект при наличии гиперэкспрессии гена Her-2/neu в опухолевой ткани. «Кризотиниб» показан при дефектах в генах ALK и ROS1. «Эрбитукс» — при отсутствии мутаций в гене K-ras.

Гормональная терапия

Суть гормональной противоопухолевой терапии сводится к восстановлению регуляции некоторых функций клеток. Кроме того, возможна стимуляция дифференцировки и цитостатический эффект. Такие препараты находят применение при лечении гормонозависимых опухолей при раке молочной железы, простаты, эндометрия, меланомы и др.

Подбор противоопухолевых препаратов может дополняться следующими типами гормональных средств:

• андрогены. Чаще используются тестостерон, метилтестостерон, пролотестон;
• эстрогены. Наиболее распространены гестонорона капроат, мегестрол и др.;
• антагонисты эстрогенов. Самый известный представитель данной группы — «Тамоксифен»;
• антагонисты андрогенов. Представители данной группы препаратов: «Бикалутамид», «Флутамид»;
• глюкокортикоиды. Наиболее известны «Преднизолон», «Дексаметазон»;
• ингибиторы ароматазы. Представителями данной группы являются «Анастрозол», «Летрозол».

Иммунотерапия

Одним из самых новых и перспективных методов борьбы со злокачественными новообразованиями является иммунотерапия. Её суть — активизировать силы иммунной системы пациента и заставить их противостоять опухолевым клеткам. В качестве препаратов используются вакцины, интерфероны, колониестимулирующие факторы, моноклональные антитела, интерлейкины и др.

Иммунотерапия может проводиться как с целью уничтожения опухоли, так и для уменьшения побочных эффектов от химиопрепаратов, предупреждения осложнений и предотвращения прогрессирования заболевания. Среди используемых препаратов можно отметить «Ниволумаб», «Бевацизумаб», «Пембролизумаб», «Ипилимумаб».

Система оценки ответа на химиотерапию

Для оценки эффективности проводимой противоопухолевой терапии рекомендовано использовать международную систему критериев.

1. Полный ответ. Опухоль не выявлена. Полная регрессия.
2. Частичный ответ. Опухоль регрессировала на 50 % и более. Новые очаги поражения не выявлены.
3. Минимальный ответ. Опухоль регрессировала на 25–50 %.
4. Стабилизация. Объем опухоли не изменился либо уменьшился менее чем на 25 %. Новые очаги поражения не выявлены.
5. Прогрессирование заболевания. Объем первичной опухоли увеличился, появились новые очаги на фоне проводимого лечения.

Существуют злокачественные опухоли, которые заведомо резистентны к лекарственной терапии, а потому к ним применяются другие методы лечения. Резистентность опухолевых клеток бывает первичная, то есть возникшая спонтанно, и вторичная, которая возникает на фоне химиотерапии и зачастую является единственным препятствием к полному излечению заболевания при помощи одного химиопрепарата.

Побочные эффекты противоопухолевых препаратов

Любая злокачественная опухоль является такой же частью организма, как и здоровая ткань. Современные препараты не способны влиять исключительно на злокачественные клетки. Они оказывают свое влияние, в том числе и на здоровые клетки организма, чем и вызвано развитие побочных эффектов:

• угнетение кроветворной функции. Это одно из самых частых осложнений, которое может усиливаться с увеличением дозы, при добавлении лучевой терапии, а также при использовании сложных химиотерапевтических схем, включающих несколько препаратов. Депрессия гемопоэза сопряжена с угрозой для жизни, поскольку лишает организм возможности противостоять любой инфекции. При проведении химиотерапии контролируют показатели общего анализа крови, в первую очередь количество лейкоцитов;
• снижение аппетита, тошнота и рвота, запор, диарея;
• алопеция (облысение). Происходит из-за повреждения волосяных луковиц. После отмены препарата рост волос возобновляется;
• различные препараты могут обладать кардио-, гепато-, нефро-, нейротоксичностью;
• у пациентов может развиваться слабость, депрессия, повреждение слизистых и кожных покровов.

Персонализированный подбор противоопухолевых препаратов

К сожалению, на сегодняшний день подбор большинства противоопухолевых препаратов происходит исключительно опытным путем. Доктор учитывает гистологию и локализацию опухоли, степень её распространенности и дифференцировки. Однако при схожих клинических характеристиках ответ на проводимое лечение может отличаться. Выживаемость варьируется от нескольких месяцев до нескольких лет. Всё это указывает на значительную молекулярную и генетическую неоднородность опухоли. Ученые едины во мнении, что именно молекулярные особенности опухоли определяют её чувствительность к той или иной схеме химиотерапии.

Так, например, чувствительность к фторпиримидинам определяется наличием либо отсутствием мутаций в гене DPD, для чего выполняют его секвенирование. «Иринотекан» назначают с учетом мутационного статуса гена UGT1A1, который определяется при помощи метода полимеразной цепной реакции.

Препараты «Эрлотиниб», «Гефитиниб», «Афатиниб» назначают лишь при наличии активирующих мутаций в гене EGFR в ткани немелкоклеточного рака легкого. В то же время мутация T790M в указанном гене является маркером резистентности опухоли к ингибиторам EGFR.

Препараты «Цетуксимаб» и «Панитумумаб» назначают при раке легкого, толстой и прямой кишки, а также при поражении поджелудочной железы. Показанием к назначению является отсутствие мутаций в гене KRAS, которые могут быть выявлены при помощи полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.

«Ниволумаб» и «Пембролизумаб» назначаются при меланоме и немелкоклеточном раке легкого только при наличии экспрессии в опухолевой ткани белка PD-L1. Исследование выполняется иммуногистохимическим методом с использованием моноклональных антител.

Персонализированный подход к лечению — это новое приоритетное направление в онкологии, которое стремительно развивается и приходит на смену эмпирическому назначению химиотерапии. Всё идет к тому, что подбор противоопухолевых препаратов должен быть обусловлен наличием в опухолевых клетках определенных мишеней. В таком случае лечение будет строго избирательным и позволит достигать максимального результата при минимуме побочных эффектов.