Синдром связан с увеличением копий X-хромосомы (47,XXY, 46,XY/47,XXY и др.) и встречается с частотой 1:600. Является самой частой причиной необструктивной азооспермии. Пораженные мужчины имеют задержку полового развития, гинекомастию, секреторную азооспермию или олигозооспермию тяжелой степени, гипергонадотропный гипогонадизм, метаболический синдром. Этиопатогенез связан с недостаточностью уровня андрогенов и добавочной дозой генов X-хромосомы. Тяжесть течения заболевания может варьироваться в зависимости от степени мозаичности.

Синдром де ля Шапеля встречается с частотой 1:20 000. Фенотипически схож с синдромом Клайнфельтера, однако отличительными особенностями являются низкий рост и двойственные гениталии, а также гипоандрогения, гинекомастия и азооспермия у всех мужчин без исключения. Развивается в результате транслокации гена SRY X-хромосомы в псевдоаутосомной области (PAR).

Чаще всего данные типы хромосомных аберраций встречаются у мужчин с олигозооспермией (4—8%). Наиболее частыми являются t(SRY;X), der(13;14), der(14;21). Фенотипически такие мужчины выглядят здоровыми. Поиск и выявление аберраций также необходимы для проведения преимплантационной генетической диагностики (ПГД), так как имеется высокий риск появления анеуплоидий и несбалансированных хромосомных перестроек у плода.

Нечувствительность к андрогенам связана с мутациями в гене андрогенового рецептора (AR, androgen receptor), который расположен на длинном плече X-хромосомы (Xq11-12). Спектр проявлений широко варьирует: это может быть женский фенотип с полной нечувствительностью к андрогенам (синдром Морриса), мужской фенотип без вирилизации с неполной чувствительностью к андрогенам (синдром Рейфенштейна) или нормальный мужской фенотип с низкой чувствительностью к андрогенам и сниженной выработкой спермы.

Мутации в гене CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) приводят к муковисцидозу, а также ассоциированы с врожденным отсутствием семявыносящих протоков (CAVD, congenital absence of the vas deferens). Как правило, к изолированному CAVD приводит наличие одной мягкой мутации в CFTR. Возможно поражение как одного (congenital unilateral absence of the vas deferens, CUAVD), так и обоих (congenital bilateral absence of the vas deferens, CBAVD) семявыводящих протоков. При CUAVD у некоторых мужчин может быть сохранена фертильность, в то время как при CBAVD встречаются агенезия семенных пузырьков и азооспермия. Однако, несмотря на большую роль CFTR в данном заболевании, примерно 20% пациентов с CBAVD и 60% c CUAVD не имеют мутаций в данном гене. В последних исследованиях были обнаружены мутации в гене ADGRG2 у пациентов с CBAVD, которые были негативны по мутациям в CFTR.

Врожденные дефекты в гипоталамо-гипофизарно-гонадной системе приводят к развитию врожденного гипогонадотропного гипогонадизма (CHH, congenital hypogonadotropic hypogonadism), встречаются с частотой 1:8000, имеют разнообразные экспрессивность и пенетрантность и типы наследования. Классический фенотип у мужчины с CHH выражается в сниженном половом развитии или его отсутствии, евнухоидном строении половых органов и гинекомастии; однако может варьировать. CHH может манифестировать с аносмии (синдром Кальмана) или изолированного гипогонадотропного гипогонадизма. За последние 20 лет обнаружено более 30 генов-кандидатов: ANOS1, FGFR1, PROKR2, GNRHR, KISS1R, NSMF, TAC3, TACR3, GNRH1, KISS1, WDR11, SEMA3A, LHB, FSHB и др.

Синдром Шерешевского—Тернера, 45,X0, является наиболее частой причиной женского бесплодия, в популяции встречается с частотой 1:2500. В большинстве случаев синдром ШТ обусловлен полной моносомией X, но встречаются также структурные перестройки X-хромосомы (делеция короткого или длинного плеча X-хромосомы, изо-Х-хромосома, кольцевая Х- хромосома) и хромосомный мозаицизм. Причиной заболевания является нерасхождение половых хромосом в первом делении мейоза. Клиническими проявлениями являются низкий рост, гипогонадизм с недоразвитием половых органов и первичной яичниковой недостаточностью, врожденные пороки развития, крыловидные складки на шее, сосковый гипертелоризм.

Аберрации Х-хромосомы чаще всего приводят к преждевременной недостаточности яичников. Как и мужчины, женщины могут быть фенотипически здоровыми, однако поиск данных хромосомных аберраций необходим для проведения ПГД из-за высокого риска появления анеуплоидий и несбалансированных хромосомных перестроек у плода.

Как и у мужчин, врожденные дефекты в гипоталамо-гипофизарно-гонадной системе у женщин приводят к развитию врожденного гипогонадотропного гипогонадизма (CHH, congenital hypogonadotropic hypogonadism). Ведущими признаками у женщин являются отсроченные менархе, телархе, а также бесплодие. За последние 20 лет обнаружено более 30 генов-кандидатов: ANOS1, FGFR1, PROKR2, GNRHR, KISS1R, NSMF, TAC3, TACR3, GNRH1, KISS1, WDR11, SEMA3A, LHB, FSHB и др.

Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) характеризуется исчезновением менструации и примордиальных фолликулов у женщин до 40 лет. Встречаемость ПНЯ составляет 1% среди женщин до 40 лет и 0,1% до 30 лет. Генетический аспект среди всех случаев ПНЯ составляет 20%, а среди женщин до 20 лет составляет — 50%.

Существует большое количество других генов, играющих роль в развитии ПНЯ. К этим генам относятся FMR1, FOXL2, BMP15, NOBOX, FIGLA, NR5A1, PGRMC1, ARO, FSHR, AIRE, GALT, POLG.

Ведущий причиной ПНЯ является наличие премутации у женщин-носительниц в гене FMR1, то есть увеличение количества тринуклеотидных повторов в пределах от 55 до 200 копий; при этом при наличии у женщины более 200 копий (у мужчин приводит к синдрому ломкой X-хромосомы) симптомы преждевременной недостаточности яичников не развиваются. Мутации в вышеперечисленных генах, помимо ПНЯ, приводят и к другим состояниям:

• FOXL2 — блефарофимоз-птоз-эпикант-инверсивному синдрому;
• NR5A1 — нарушению формирования пола и надпочечниковой недостаточности;
• AIRE — аутоимунному полигландулярному синдрому 1 типа;
• ALT — галактоземии;
• POLG — прогрессирующей внешней офтальмоплегии, синдрому деплеции митохондриальной ДНК.

Эндометриоз — многофакторное заболевание, характеризующееся доброкачественным разрастанием клеток эндометрия за пределами матки. Поскольку данная эндометриоидная ткань является гормонзависимой, в ней возникают те же изменения, что и в нормальном эндометрии, проявляющиеся ежемесячными кровотечениями. Это приводит к боли в проекции пораженного органа и его увеличению, а также может быть причиной бесплодия. С эндометриозом ассоциировано большое количество генов: гены, кодирующие гормоны и их рецепторы (ACE, AR, ESR1, AHSG), цитокины (TNFa, IL-4,6,8,10, RANTES), факторы роста (EGF, PTEN), ферменты биосинтеза стероидов (AhR, CYP19A1, CYP1A1, GSTM1), системы HLA, системы апоптоза (TP-53, KRAS, CDKN2A), пролиферации (GALT, HOX- 10,11) и др.