Фолиевая кислота – это необходимый элемент в синтезе ДНК и иммунных клеток, она необходима для правильного развития плаценты и нормального функционирования беременности. Известно, что не у всех женщин метаболизм фолиевой кислоты проходит одинаково.
Исследование полиморфизмов генов фолатного цикла имеет прогностическое значение, позволяющее определить риск развития онкологических и сердечно-сосудистых заболеваний, а также дефектов внутриутробного развития во время беременности вследствие нарушения обмена фолиевой и кислоты и гипергомоцистеинемии, оценить вероятность патологии у потомства.
Есть генетические факторы, когда присутствует дефект определенных генов, ответственных за синтез метилентетрагидрофолатредуктазы и других ферментов, метаболизирующих фолиевую кислоту, необходимую для переработки гомоцистеинa в метионин (фолатный цикл).
Гомоцистеин – это биологически-активное вещество, продукт распада определенной аминокислоты в организме человека. Повышенный уровень этого вещества (гипергомоцистеинемия) приводит к ряду физиологических патологий, среди которых и потеря эластичности артерий (атеросклероз), что может стать причиной сердечного приступа и инсульта, тромбоза артерий (атеротромбоз) и вен (венозный тромбоз).
Причин гипергомоцистeинемии несколько:
Фолатный цикл представляет собой сложный каскадный процесс, контролируемый ферментами-производными фолиевой кислоты.
Нарушение работы ферментов фолатного цикла (MTHFR, MTR, MTRR) приводит к накоплению гомоцистеина в клетках и повышению общего уровня гомоцистеина в плазме, который ведет к тромбофилии и развитию врожденных дефектов у плода: дефекты нервной трубки, пороки сердца, расщелины нёба и верхней губы, синдрому Дауна.
Дефицит ферментов, которые повышают риск развития фолатдефицитных состояний и гипергомоцистеинемии, возникает в результате определённых мутаций в генах MTHFR, MTR и MTRR. Также важную роль в фолатном цикле играет кобаламин (витамин B12), который участвует в реакции превращения гомоцистеина в метионин.
Его недостаток также приводит к гипергомоцистеинемии. Вот почему сочетание патологических генотипов с дефицитом кобаламина приводит к развитию гипергомоцистеинемии и её последствий.
Для своевременной профилактики и ранней диагностики гипергомоцистеинемии женщинам, которые имеют в анамнезе невынашивание беременности, рекомендуется проведение молекулярно-генетического исследования аллельных полиморфизмов генов метаболизма фолиевой кислоты.
В первую очередь это ведёт к разъединению нуклеотидов ДНК, к нарушению структуры ДНК и расхождению хромосом, а также к увеличению частоты хромосомных перестроек. Именно этот факт отвечает за риск появления на свет новорождённых с числовыми хромосомными аномалиями, в частности с синдромом Дауна. Через плаценту гомоцистеин проходит совершенно свободно, а потому может оказывать на плод фетотоксическое и тератогенное действие.
Повышение гомоцистеина – это один из факторов развития врождённых дефектов у плода, в частности незаращение костномозгового канала и анэнцефалии.
Однако мутации MTHFRC677T связаны не только с синдромом Дауна и с дефектами нервной трубки, но и с такими серьёзными аномалиями развития плода, как пороки сердца, расщелины нёба и верхней губы.
Выявленные мутации ни в коем случае не свидетельствуют о генетических нарушениях у плода, однако они позволяют принять своевременные меры по недопущению последствий, которые могут образоваться вследствие неблагоприятных генетических особенностей материнского организма и обеспечить правильное протекание беременности.
Ген MTHFR
Метилентетрагидрофолат редуктаза, иначе называемая MTHFR, представляет собой фермент, который в организме человека кодируется геном MTHFR. Фермент ответственен за деметилирование гомоцистеина и за его последующее превращение в метионин. На данный момент известно более 24 полиморфизмов в данном гене, но наиболее значимыми являются однонуклеотидные замены c.677C>T (p.Ala222Val) и c.1286A>C (p.Glu429Ala).
Полиморфизм c.677C>T (р.A223V) связан с заменой позиции в 677 нуклеотида цитозина (С) на тимин (Т), что приводит к замене аминокислотного остатка аланина на валин в позиции 223, относящейся к участку молекулы фермента, ответственному за связывание фолиевой кислоты. Данный полиморфизм значительно повышает риск развития умеренной гипергомоцистеинемии, в особенности если это происходит на фоне понижения фолатного статуса. Такая генетическая предрасположенность в сочетании с погрешностью в питании неизбежно приведёт к увеличению рисков развития незаращения у плода нервной трубки. Назначение фолиевой кислоты может значительно снизить риск последствий данного варианта полиморфизма.
Полиморфизм c.1286A>C (p.Glu429Ala) связан c незначительным снижением активности MTHFR. Это снижение обычно не сопровождается изменением уровня гомоцистеина в плазме крови у носителей нормального варианта полиморфизма c.677C>T, однако сочетание мутантного аллеля c.1286C с аллелем c.677T приводит к снижению уровня фолиевой кислоты и соответствует по своему эффекту гомозиготному состоянию по c.665C>T.
Особое значение для диагностики представляют не отдельные мутации, а разные комбинации вариантов аллельных полиморфизмов генов в одном генотипе, ассоциированных с гипергомоцистеинемией.
Ген MTR
Теперь мы немного поговорим о полиморфизме 2756 A>G (Asp919Gly), который хоть и несколько реже, но всё-таки встречается у беременных женщин. За метилирование гомоцистеина отвечает фермент, который представляет собой витамин В12-зависимую метионин-синтеназу. При этом носители аллеля G более подвержены выраженному снижению гомоцистеина в плазме, если в ней повышается уровень фолатов. При этом аллель 2756G не является независимым фактором риска сердечнососудистых заболеваний, а напрямую ассоциируется с гипергомоцистеинемией.
При наличии этой мутации у беременной женщины не исключаются различные патологии беременности, такие как синдром Дауна и незаращение костномозгового канала у плода. Если же к этому полиморфизму прибавляется дефицит витамина В12, то в значительной степени возрастает риск фетоплацентарной недостаточности, а также возрастают и риски патологии развития плода.
Ген MTRR
Как мы уже выяснили, за обратное превращение гомоцистеина в метионин отвечает метионин-синтеназа. Кофактором в этой реакции становится коболамин (витамин В12). Чтобы поддерживать постоянную активность метионин-синтеназы требуется восстановительное метилирование и выполняется оно с помощью метионин-синтеназа-редуктазы. К чему же приводит полиморфизм с.66A>G (р.Ile22Met)? В результате замены A>G снижается функциональная активность фермента, что является фактором риска для возникновения гипергомоцистеинемии. Этот фактор у беременных напрямую связан с дефицитом кобаламина в плазме и может вызывать дефекты нервной трубки у плода.
Специалисты не рекомендуют принимать при беременности ингибиторы дигидрофолатредуктазы, которые блокируют фолиевую кислоту и препятствуют её преобразованию в активную форму (сульфасалазин, триметоприм, метотрексат или фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота)!
Полиморфизм в генах фолатного цикла – не приговор! Своевременное определение уровня гомоцистеина в крови, сотрудничество с генетиком и богатая фолатами диета позволит свести все риски к минимуму и даст шанс на рождение здорового и крепкого малыша.
Сдать кровь для анализа полиморфизмов в генах фолатного цикла и получить консультацию врача-генетика по результатам анализа можно в МГЦ «Геномед».
Стоит отметить, что вероятность развития осложнений беременности может увеличиваться в сочетании
с полиморфизмами в генах гемостаза, в связи с чем лучше всего их рассматривать в комплексе.
