Метилентетрагидрофолат редуктаза, иначе называемая MTHFR, представляет собой фермент, который в организме человека кодируется геном MTHFR. Фермент ответственен за деметилирование гомоцистеина и за его последующее превращение в метионин. На данный момент известно более 24 полиморфизмов в данном гене, но наиболее значимыми являются однонуклеотидные замены c.677C>T (p.Ala222Val) и c.1286A>C (p.Glu429Ala).

Полиморфизм c.677C>T (р.A223V) связан с заменой позиции в 677 нуклеотида цитозина (С) на тимин (Т), что приводит к замене аминокислотного остатка аланина на валин в позиции 223, относящейся к участку молекулы фермента, ответственному за связывание фолиевой кислоты. Данный полиморфизм значительно повышает риск развития умеренной гипергомоцистеинемии, в особенности если это происходит на фоне понижения фолатного статуса. Такая генетическая предрасположенность в сочетании с погрешностью в питании неизбежно приведёт к увеличению рисков развития незаращения у плода нервной трубки. Назначение фолиевой кислоты может значительно снизить риск последствий данного варианта полиморфизма.

Полиморфизм c.1286A>C (p.Glu429Ala) связан c незначительным снижением активности MTHFR. Это снижение обычно не сопровождается изменением уровня гомоцистеина в плазме крови у носителей нормального варианта полиморфизма c.677C>T, однако сочетание мутантного аллеля c.1286C с аллелем c.677T приводит к снижению уровня фолиевой кислоты и соответствует по своему эффекту гомозиготному состоянию по c.665C>T.

Особое значение для диагностики представляют не отдельные мутации, а разные комбинации вариантов аллельных полиморфизмов генов в одном генотипе, ассоциированных с гипергомоцистеинемией.

Теперь мы немного поговорим о полиморфизме 2756 A>G (Asp919Gly), который хоть и несколько реже, но всё-таки встречается у беременных женщин. За метилирование гомоцистеина отвечает фермент, который представляет собой витамин В12-зависимую метионин-синтеназу. При этом носители аллеля G более подвержены выраженному снижению гомоцистеина в плазме, если в ней повышается уровень фолатов. При этом аллель 2756G не является независимым фактором риска сердечнососудистых заболеваний, а напрямую ассоциируется с гипергомоцистеинемией.

При наличии этой мутации у беременной женщины не исключаются различные патологии беременности, такие как синдром Дауна и незаращение костномозгового канала у плода. Если же к этому полиморфизму прибавляется дефицит витамина В12, то в значительной степени возрастает риск фетоплацентарной недостаточности, а также возрастают и риски патологии развития плода.

Как мы уже выяснили, за обратное превращение гомоцистеина в метионин отвечает метионин-синтеназа. Кофактором в этой реакции становится коболамин (витамин В12). Чтобы поддерживать постоянную активность метионин-синтеназы требуется восстановительное метилирование и выполняется оно с помощью метионин-синтеназа-редуктазы. К чему же приводит полиморфизм с.66A>G (р.Ile22Met)? В результате замены A>G снижается функциональная активность фермента, что является фактором риска для возникновения гипергомоцистеинемии. Этот фактор у беременных напрямую связан с дефицитом кобаламина в плазме и может вызывать дефекты нервной трубки у плода.

Специалисты не рекомендуют принимать при беременности ингибиторы дигидрофолатредуктазы, которые блокируют фолиевую кислоту и препятствуют её преобразованию в активную форму (сульфасалазин, триметоприм, метотрексат или фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота)!