Рак молочной железы. Молекулярная диагностика. Индивидуальное лечение.

Рак молочной железы - довольно часто встречающееся заболевание. Одна из девяти женщин в течение периода жизни заболевает раком молочной железы. Поэтому вовсе не редки случаи, когда в одной семье наблюдаются одновременно двое заболевших этой патологией.

Эпидемиологами подсчитано, что среди женщин, родственники которых болели раком молочной железы, риск заболеть раком увеличивается в 2-3 раза по сравнению с женщинами, не имеющими такой наследственности. Риск увеличивается в 8 раз при наличии рака молочной железы у родной сестры. Различают «семейный» и «наследственный» рак молочной железы. «Семейный» рак представляет собой скопление больных опухолями молочной железы в пределах одной семьи, которое чаще бывает случайным благодаря влиянию общих внешних канцерогенных факторов, упомянутых выше, и проживанию в одинаковых условиях среды.

В то же время около 10% случаев рака молочной железы имеют истинно наследственную природу, что подтверждается тщательным изучением родословной. В настоящее время во многих лабораториях мира идет поиск и изучение генетических биомаркеров, указывающих на большую предрасположенность к раку молочной железы определенных семей. Благодаря прогрессу молекулярной генетики был открыт ряд генов, вызывающих предрасположенность к раку молочной железы: BRCA-1 и BRCA-2 гены (от BReast CAncer — рак груди).

У всех родственников в семье, имеющих один и тот же патологический вариант гена, повышается риск развития онкологического заболевания. Этот риск в течение жизни, по некоторым данным, приближается к 90 %. Еще более важно, что риск развития заболевания в молодом возрасте у носителей мутаций приблизительно в 10 раз превышает общий риск в популяции. Часто в одной семье обнаруживаются случаи и рака молочной железы, и рака яичника.

Выявление мутаций с последующей диспансеризацией пациентов позволяет предотвратить развитие заболевания у пациентов с мутациями и их родственников. Не следует думать, что все случаи рака обусловлены наследуемыми мутациями, а склонность к заболеванию всегда передается по наследству. Около 85 % рака молочной железы возникают спорадически, и только 15 % имеет наследственный генез. Мутантная форма гена имеет определенное накопление в некоторых этнических группах, так, например, примерно 1 из 50 женщин‑евреек ашкенази несет врожденную мутацию в гене BRCA1 или BRCA2.

Те женщины, которые являются носителями мутантной формы гена BRCA, имеют до 90 % вероятность развития РМЖ в течение своей жизни. При этом риск заболеть раком яичников составляет около 40 %. Мужчины, несущие в своем геноме мутантные формы генов BRCA1 или BRCA2, также могут иметь повышенный риск развития РМЖ или простаты.

Отмечено, что опухоли, ассоциированные с мутациями генов BRCA 1 и BRCA 2, имеют более высокую степень злокачественности (преимущественно III), по сравнению со спорадическим РМЖ.

Молекулярные изменения, связанные с PI3K / AKT путь (рисунок 1) происходят в более чем 30% инвазивных опухолей молочной железы. Изменения в молочной железы, приводящие к гиперактивности пути PI3K включают усиления из-функции мутации в PIK3CA (ген, кодирующий PI3K каталитической субъединицы p110α), мутации вAKT1 , усиление AKT2 и потерю фосфатазы PTEN ( Engelman, Ло, и Cantley 2006 ). Мутации в PIK3CA кластера в двух основных «горячих точек», расположенного в винтовой (E542K и E545K в экзоне 9) и каталитического (H1047R в экзоне 20) домены ( Бахман и др 2004. ; . Саал др 2005 ). Экспрессия этих мутантных изоформ p110α дает фактор роста-независимый пролиферацию и защиту от anoikis (форма гибели клеток) и химиотерапии.

Оба генетические и биохимические данные свидетельствуют о том, что активация пути выживания PI3K / AKT способствует развитию рака молочной железы и онкогенеза. PIK3CA мутации в первичных опухолях молочной железы были связаны с метастазами в лимфатические узлы, наличием ER и PR, и гиперэкспрессией HER2. Влияние этих мутаций и мутации в PTEN потери на вирулентности рака молочной железы и результаты лечения не полностью ясна. Тем не менее, PI3K гиперактивность был связан с резистентностью к анти-HER2 и анти-эстрогенной терапии. Например, наличие активации PIK3CA мутации и потери PTEN в HER2-гиперэкспрессией рака коррелирует с более низким ответом на трастузумаб и лапатиниб. Эти данные также показывают, что ингибиторы пути PI3K в настоящее время в стадии клинической разработки (Brachmann др 2009. ; Engelman 2009 ) может быть использован для обратного приобрел и заново лекарственная устойчивость.

В настоящее время существует много видов ингибиторов PI3K / AKT пути в клинической разработки.Доклинические исследования показали, основная деятельность этих препаратов будет ограничено опухолей с PIK3CA мутаций ( Brachmann др 2009. ; О'Брайен и др 2010. ; . Она др 2008 ). Агенты включают ингибиторы PI3K, ингибиторы AKT, ингибиторы MTOR и двойной PI3K / ингибиторы MTOR. Хотя эти небольшие молекулы блокируют различные элементы в том же пути сотовой сигнализации, их дифференциальная селективность может иметь отчетливый терапевтический эффект у пациентов с раком молочной железы.

Частота соматических мутаций гена в HER2 и PI3K / AKT Путь в рака груди подтипов.

ПРИМЕЧАНИЕ: ER = рецептора эстрогена; PR = рецепторов прогестерона.

На рисунке cхема сигнального пути PI3K / AKT. Фактор роста связывания с рецептором тирозинкиназы приводит к активации пути PI3K сигнального (PI3K-AKT-MTOR). Буква "К" в схеме обозначена область тирозинкиназную.