Потеря гетерозиготности
Согласно общепринятой двухударной модели канцерогенеза, нормальная клетка становится опухолевой в результате двух последовательных мутаций. Первая приводит к образованию половой либо соматической клетки с повышенным онкориском. Если такая клетка сохраняет хотя бы один антиканцерогенный ген, организм остается здоровым. Потеря гетерозиготности — дефект последней оставшейся копии гена-супрессора в результате второй мутации, который лишает организм специфической онкозащиты и вызывает прогрессирующее развитие опухоли.
Функции и виды генов-супрессоров
Гены-супрессоры опухолевого роста делятся на 2 группы:
- хранители клеточного цикла — блокируют процесс деления клеток опухоли и прогрессирование новообразования;
- общего контроля — препятствуют мутациям хранителей клеточного цикла, накоплению подобных изменений и росту атипичных тканей.
Потеря гетерозиготности генами хранителями клеточного цикла
Супрессор опухолевого роста Rb1 препятствует делению ДНК атипичных клеток, в том числе онкогенных вирусов (папилломы человека и SV40). Потеря им гетерозиготности способствует возникновению рака шейки матки, глаза, а также опухолевых трансформаций:
- плевры;
- брюшины;
- головного мозга;
- костей.
Аналогичные мутации:
- WT1 — вызывают опухоль Вильмса (эмбриональный рак почки);
- NF1 — фиброматоз нервных волокон.
В участке хромосомы INК4А/ARF (9р21) картировано и клонировано 2 супрессора опухолевого роста: CDKN2A/p16/Ink4A/MTS1 и Р19/ARF. Первый ген снижает чувствительность к канцерогенам. Потеря им гетерозиготности способствует развитию:
- фибросаркомы мягких тканей;
- лимфомы (рака лимфатической ткани);
- меланомы (рака кожи);
- лейкоза (рака крови);
- астроцитомы (опухоли головного мозга);
- остеосаркомы (рака кости);
- рака легкого, мочевого пузыря, молочной железы, почки, яичника.
Ген Р19/ARF препятствует деградации супрессора опухолевого роста Р53, преждевременному старению фибробластов и гибели клеток. Потеря им гетерозиготности отмечается в 19 % случаев всех опухолей.
Потеря гетерозиготности генами общего контроля
Ген-супрессор опухолевого роста общего контроля Р53 определяет клеточный ответ на разные виды стресса. Потеря им гетерозиготности наблюдается примерно в 50 % случаев:
- злокачественных новообразований мозга и кожи;
- сарком костей и мягких тканей разных локализаций;
- лейкемий (рака крови);
- карцином молочной железы, печени, головы и шеи;
- рака легкого и толстого кишечника;
- других типов опухолей.
Ген-супрессор опухолевого роста общего контроля ING1 регулирует программируемую клеточную гибель — индуцирует её и препятствует ей. Он участвует в процессах клеточного старения и регулирует клеточный цикл. Ген ING1 обладает схожими функциями с Р53, а их биологические эффекты требуют обоюдной активности. Потеря гетерозиготности ING1 наблюдается у больных:
- раком молочной железы и желудка;
- чешуйчато-клеточными карциномами головы и шеи;
- глиомами головного мозга;
- В-клеточными лейкозами спинного мозга;
- карциномами прямой кишки;
- опухолями других типов.
Аналогичные мутации супрессора опухолевого роста Leu5/Rfp2 способствуют развитию В-клеточного хронического лимфолейкоза. Гены общего контроля MSH-2 и MLH-1 отвечают за развитие наследуемого неполипозного рака кишечника. Потеря гетерозиготности BRCA1 способствует развитию рака:
- молочной железы (в 5–10 % всех случаев заболевания);
- яичников;
- простаты;
- кишечника.
Аналогичные изменения BRCA2 повышают риск развития рака молочной железы у мужчин.
Потеря гетерозиготности в диагностике и лечении опухолей
Восстановление утраченных функций генов замедляет неконтролируемый рост новообразования, а в ряде случаев способствует уменьшению злокачественных свойств. Выявить и оценить участки с потерей гетерозиготности можно с помощью молекулярного анализа опухоли. Вместе с этим определяют предрасположенность к тому или иному виду рака с помощью генетических маркеров. Результаты исследований позволяют прогнозировать развитие заболевания и подбирать наиболее эффективное лечение.
Нажимая на кнопку, вы даете согласие на обработку персональных данных