Х-сцепленные заболевания

Организм человека можно с полным основанием назвать одним из чудес света, да еще и нерукотворным. Действительно, сложнейшие биохимические превращения за время длительной эволюции настолько точно сбалансировались, что тело взрослого человека, состоящее из огромного количества клеток развивается из небольшого зародыша. Чтобы это стало возможным, требуется своеобразная программа. «Генеральным планом» строительства организма является набор наследственной информации.

На самом низшем уровне для его записи используются своеобразные буквы – нуклеотиды. Эти структурные единицы сами по себе еще ни за что не отвечают. Однако будучи объединенными в единую последовательность формируют цепочку ДНК, которая уже способна переносить информацию. Рядом расположенные нуклеотиды при этом могут вместе выполнять одну задачу, к примеру, по кодированию структурного белка. Набор близко находящихся нуклеотидов с общей функцией называется геном.

Более крупной структурной единицей являются хромосомы. Это небольшие парные образования, которые есть в каждой клетке живого организма. В норме их количество равно 46, что составляет 23 пары.

Половые хромосомы и аутосомы

Одна пара хромосом сильно отличается от остальных 22. Дело в том, что она отвечает за половую принадлежность организма. Если в ней имеются две одинаковых больших хромосомы (их еще называют X-хромосомами), то зародыш будет развиваться по женскому пути. Если же в этой паре имеется одна большая и одна маленькая (Y-хромосома), то организм получает мужской пол и соответствующие признаки.

Те хромосомы, которые присутствуют у всех особей вида независимо от половой принадлежности, называются аутосомами. Они отвечают за огромное количество белков, ферментов и иных веществ. Однако отличие между аутосомами и половыми хромосомами заключается не только в названии. Расположение гена на половой хромосоме заметным образом меняет характер наследования. При этом появляется возможность зачать либо здорового, либо больного ребенка, что крайне важно при планировании семьи.

Общие вопросы

В настоящее время произведено описание свыше 370 заболеваний, которые ассоциируются с X-хромосомой. При этом степень проявления симптомов зависит от пола организма. Как правило, полная форма заболевания встречается по большей части у мужчин, поскольку они являются гемизиготными организмами по генам, находящимся на X-хромосоме.

Мутационное изменение может затрагивать рецессивный ген, сцепленный с Х-хромосомой. В таком случае заболевание называется XR-болезнью. При этом у гетерозиготных по гену женщин не проявляются признаки патологии, однако они могут передавать ее по наследству. Гомозиготы в большинстве случаев являются летальными.

При мутациях доминантного гена, расположенного на X-хромосоме, говорят о XD заболевании. В таком случае оно проявляется у гетерозиготных женщин в легкой форме. Гомозиготные организмы также обычно летальны.

Сцепленные с X-хромосомой заболевания в принципе не могут передаваться от отца к сыну. При рождении мальчик получает Y-хромосому от отца, а не его X-хромосому с аномальной версией гена. Зато при рождении дочери такое заболевание всегда передается, делая ребенка как минимум носителем мутации.

Зависимость от расположения гена

В случае аутосомных заболеваний патология может передаваться всем детям без исключения. Для случаев сцепленного с полом наследования это положение не выполняется, поскольку ген располагается не на аутосоме.

При нахождении гена в Y-хромосоме кодируемый им признак (или патология) может появиться только у гетерогаметного пола (то есть у всех детей-мальчиков). Из-за очень небольшого количества генов, находящихся на Y-хромосоме, подавляющее большинство сцепленных с полом заболеваний связано с X-хромосомой. С Y хромосомой сцеплены некоторые нарушения половой дифференцировки, поскольку именно на ней находится специальный ген SRY, определяющий развитие яичка и принадлежность организма к мужскому полу.

В то же время при попадании гена на X-хромосому наследование происходит более сложным образом. Так, доминантные версии мутации чаще проявляются в гомогаметном поле, которым у человека является женский пол. Рецессивные изменения, напротив, будут более заметны у организмов с гетерогаметным (мужским) полом. Причина подобной неравномерности заключается в том, что рецессивному гену для проявления в XX генотипе требуется наличие двух копий измененного гена, тогда как в XY-генотипе у рецессивного гена отсутствует подавляющая его нормальная версия, поэтому соответствующие симптомы проявляются проще.

Следует также учитывать наличие механизма инактивации одной из X хромосом. При нормальном развитии организма из каждой пары X-хромосом остается только одна. Соответственно, если будет инактивирована версия с аномальным геном, даже доминантный признак не сможет проявиться.

Примерами наследования, сцепленного с X-хромосомой, могут служить дальтонизм и гемофилия. Оба эти заболевания являются рецессивными, причем соответствующие гены находятся в X хромосоме. Статистика подтверждает тот факт, что подобные заболевания чаще проявляются у мужчин, чем у женщин. Кроме того, при наличии одной копии рецессивного гена женщина остается здоровой, но является носительницей заболевания.

Степень проявления XR заболевания

Для XR заболеваний тяжесть может изменяться достаточно широко. Возможно образование достаточно легких нарушений, практически не влияющим на жизнеспособность организма. В частности, некоторые алопеции (облысение) являются именно такими мутациями.

На другом краю шкалы интенсивности находятся формы, сводящиеся к генетическим леталям, то есть мутациям, приводящим к смерти организма. Так, синдром Леша-Найшаха является именно таким. Треть случаев возникновения летали объясняется новой мутацией. Поэтому генетическое консультирование женщин, у которых в родословной не наблюдалось явных указаний на заболевания, становится достаточно трудным процессом.

Отдельную группу составляют XR-болезни, возникающие при наличии рецессивного гена, который становится летальным только при гомо- или гемизиготном состоянии. В некоторых случаях установить, что мутантный ген находится именно на Х-хромосоме, при помощи цитогенетических, биохимических или молекулярно-биологических методах диагностики невозможно. Болезнь при этом ведет себя идентично аутосомно-доминантным заболеваниям, наследование которых определяется полом. В частности, для тестикулярной феминизации не имеется точного подтверждения сцепления с X-хромосомой, и тем не менее ее обычно относят к XR-болезням.

Если гетерозиготная женщина, являющаяся носительницей дефекта XR-типа, понесет ребенка от здорового мужчины, то с вероятностью 50 процентов у сыновей разовьется заболевание. В то же время среди дочерей 50% будут здоровыми носительницами гена (то есть повторят ситуацию матери).

Если у женщины не имеется XR гена, однако он присутствует в генотипе мужчины, то все сыновья будут здоровы. Все дочери также будут здоровы (если рецессивная форма не проявляется), в то же время являясь носительницами.

К эндокринным болезням XR-типа принято относить адренолейкодистрофию (при этом могут развиваться различные клинические формы), врожденный идиопатический гипопитуитаризм, некоторые редко встречающиеся формы диабета и т.д.

Проявление XD болезней

Такие заболевания менее распространены, чем XR патологии. При этом они с большой вероятностью вызывают внутриутробную гибель плода мужского пола с гемизиготностью по мутантному признаку. Поэтому некоторые заболевания, также сопровождающиеся частыми самопроизвольными прерываниями беременности, считаются порожденными дефектами типа XD (к примеру, очаговая мезоэктодермальная дисплазия и синдром Франческетти-Ядассона).

Если у женщины имеется гомозиготный доминантный ген нелетального характера, то все ее дети будут получать одну версию мутационного изменения. Для гетерозиготного случая по наследству ген-мутант получит половина детей, независимо от пола. Гемизиготные мужчины могут передать такой аллель только дочерям (причем, всем без исключения). Этим фактом объясняется наблюдаемая статистика: если в семье имеется нелетальный XD-дефект, то будет отмечаться преобладание больных женщин.

К эндокринными XD болезням принято относить отдельные формы псевдогипопаратиреоза и нефрогенный сахарный диабет.

Лечение и возможности пренатальной диагностики

Некоторые заболевания, чье наследование сцеплено с X-хромосомой, успешно поддаются пренательной диагностике, причем можно даже выяснить гетерозиготность родителя. Для них также могут создаваться методы лечения. При невозможности точного определения генетического дефекта (к примеру, из-за того, что соответствующего молекулярного зонда нет в наличии), тестирование обычно ограничивается установлением пола ребенка. Если зародыш является мальчиком, то вероятность развития заболевания для него составляет 50 процентов (при условии, что родители находятся в группе риска по XR заболеванию). В таком случае на плечи родителей ложится решение, прерывать беременность или сохранять ее.

Сложность различения доминантных и рецессивных форм

Сцепленное с X-хромосомой доминантное и рецессивное наследование относится только к тому, как патологическое изменение проявляется у женщин. Однако из-за случайного характера инактивации одной из хромосом в клетках женского организма граница между этими двумя вариантами размывается. По этой причине гетерозиготные организмы могут обладать признаками нарушения. Соответственно, зачастую эта группа заболеваний описывается просто как сцепленные с X-хромосомой, без указания доминантного или рецессивного характера наследования.

Однако у некоторых сцепленных с женским полом заболеваний гетерозиготные организмы являются здоровыми (к примеру, при синдроме Гунтера). В таком случае разделение имеет смысл. Аналогичным образом уместно говорить о типе наследования для болезней, при которых женские гетерозиготные организмы демонстрируют одинаковые признаки патологии с гемизиготными мужчинами, как это происходит при X-сцепленном гипофосфатемическом рахите.

Отличие от вертикального и горизонтального наследования

Доминантные аутосомные болезни часто характеризуются вертикальным наследованием. Иными словами, обычно в семье наблюдаются и больные родители, и больные дети. Другой известной формой наследования является горизонтальное распространение патологии в случае аутосомных рецессивных мутаций. При этом заболевание проявляется у сестер и братьев.

К сожалению, оба этих варианта неприменимы для наглядного описания характера наследования при изучении сцепленных с X-хромосомой рецессивных мутаций. Часто бывает так, что прямые родственники больного не имеют симптомов патологии. Однако та же болезнь зачастую проявляется у дяди по материнской линии. Также патологические изменения могут отмечаться у двоюродных братьев, которые родились у сестер матери.

В таком случае будут верны следующие утверждения:

• у гетерозиготных женщин-носительниц мутации сын будет больным с вероятностью 50%;
• у больного мужчины дочери будут гетерозиготными, а сыновья унаследуют здоровые гены;
• здоровый мужчина лишен мутантного гена, поэтому все его дети будут здоровы;
• больная гомозиготная женщина всегда наследует заболевание от своего отца, а ее мать может быть только гетерозиготной.

Распространенным рецессивным вариантом X-сцепленного заболевания является дальтонизм. Он поражает примерно 8% мужчин с белой кожей. По этой причине достаточно часто встречаются женщины гомозиготы с выраженным заболеванием.

В таком случае верны следующие утверждения:

• больных мужчин примерно вдвое меньше, чем женщин;
• от больной женщины с равной вероятностью болезнь может быть передана или не передана детям, зависимости от пола нет;
• от больного мужчины заболевание наследуют только дочери;
• гетерозиготные по гену женщины демонстрируют меньшую степень выраженности патологии, признаки варьируются сильнее, чем у мужчин.

Ключевые признаки рецессивного X-сцепленного наследования

• заболевание в большинстве случаев проявляется у мужчин
• симптомы заболевания передаются через поколение, при этом дочери являются носителями, а половина внуков будет иметь выраженные признаки патологии
• прямого наследования от отца сыну не происходит
• в некоторых случаях возможно выделение субклинических симптомов заболевания у носителей.

Дальтонизм

Известным примером X-сцепленного заболевания является дальтонизм. При этом генетическая информация, ответственная за проявление различных форм болезни, находится на X-хромосоме, и ген является рецессивным. Наличие доминантного нормального варианта приводит к развитию полноцветного зрения. У женщин-носительниц мутантного гена нарушения зрения обычно не наблюдаются. Мужчины, получившие от матери наследственный материал с нарушением, сталкиваются с невозможностью различать все цвета, отдельные оттенки (наиболее часто – красные) либо воспринимают цвета с искажением. Примечательно, что без специального указания люди с болезнью могут долго не понимать, что у них имеются отличия в восприятии цветов. При соответствующем обучении в большинстве случаев нормально адаптируются в обществе, могут корректно распознавать сигналы светофора даже при невозможности отличить красный цвет. Заболевание не сопровождается нарушением интеллектуальных функций.

Примечательно, что частота заболевания несколько ниже у жителей африканского континента. Вероятно, в ходе эволюции у этой популяции повысилась устойчивость к мутации, которая потенциально может стать причиной гибели из-за невозможности вовремя распознать змею или иную опасность.

Каким образом происходит наследование Х-сцепленного заболевания в случае первого проявления симптоматики в семье?

Если раньше в семье не наблюдалось признаков заболевания, то оно обусловлено новой мутацией. Как правило, это происходит из-за нарушений в ходе развития половых клеток родителей либо во время ранних фаз деления. В таком случае и мать, и отец не являются носителями заболевания. Шансы повторного возникновения этой же мутации в семье довольно малы. Наследование у больного ребенка будет происходить по тем же правилам, что в случае унаследованного заболевания.

Возможно ли определение Х-сцепленных заболеваний до момента рождения ребенка?

Да, такая возможность имеется. Развитие методов молекулярно-генетической диагностики привело к появлению инвазивных способов тестирования. При этом для анализа берется небольшое количество клеток хориона (биопсия ворсинок хориона, БВХ) или малый объем околоплодных вод (амниоцентез). В обоих вариантах проверка сопряжена с проникновением инструмента сквозь плодные оболочки, что незначительно увеличивает вероятность преждевременного прерывания беременности. Альтернативный вариант позволяет обойтись без проникновения. Этот метод основывается на взятии пробы крови матери с дальнейшим выделением из нее генетического материала плода. В таком случае плод никоим образом не подвергается риску. Пренатальная диагностика позволяет задолго до момента родов выяснить, все ли в порядке со здоровьем ребенка или же он унаследовал какие-либо патологические отклонения в генетическом материале.

Кроме того, анализ можно провести для родителей. Установление того, является ли мать носительницей заболевания в определенном гене, позволяет с большей уверенностью планировать семью.

Обсуждение генетических мутаций с другими членами семьи

При выявлении у одного члена семьи мутации, которая наследуется в сцеплении с Х-хромосомой, может потребоваться обсуждение полученных данных с другими членами семьи. Возможно, некоторые из родственниц пациента пожелают уточнить, являются ли они носительницами измененной версии гена. Особенно важна такая проверка для случаев, когда родственницы еще не рожали детей, но планируют зачатие и желают узнать степени риска для сыновей и дочерей.

Подобное обсуждение не всегда легко дается пациенту. Причины могут быть различны: опасение встретить осуждение, возможность вызвать беспокойство со стороны родственников, возможное отчуждение и т.д. В таком случае рекомендуется воспользоваться помощью генетического консультанта. Кроме специального медицинского образования такие сотрудники обучаются методам корректного разрешения сложных семейных ситуаций.

Важно запомнить

Х-сцепленные заболевания отличаются своеобразным наследованием. Матери-носительницы с 50-процентной вероятностью передают любому своему ребенку мутантную копию гена. Если при этом рождается дочь, она не заболеет, однако при рождении сына с аномалией следует ожидать появления патологических признаков.

Если у отца имеется Х-сцепленное рецессивное заболевание, то он всегда передает измененный ген дочери и никогда не может передать его сыну. В случае доминантного наследования у дочери начнутся патологические изменения. В такой ситуации при желании зачать здорового ребенка следует так сочетать дни супружеской близости, чтобы они приходились на момент овуляции. Поскольку сперматозоиды с мужской половой хромосомой обладают большей двигательной активностью, возрастает вероятность рождения мальчика.

Следует также понимать, что наличие у родственника генетического заболевания не возлагает вину на остальных членов семьи. Формирование того или иного генетического сочетания в процессе образования половых клеток и зачатия не допускает корректировки генотипа плода. Поэтому если один из родственников унаследовал болезнь, в то время как у клиента ее не наблюдается, нет никаких оснований полагать, что она является следствием каких-то действий.

Разумеется, речь не идет о тех случаях, когда родители знают о том, что попытка зачать ребенка приведет к передаче заболевания плоду. Такие ситуации должны рассматриваться в индивидуальном порядке и при помощи генетического консультанта.

Можно ли исправить поврежденный ген и вылечить наследственное заболевание?

В настоящее время подобные методы находятся в стадии разработки. Предполагается, что замена аномального генетического материала может быть выполнена при помощи вирусных структур, которые умеют добавлять определенное количество нуклеотидов в цепочку ДНК. При этом необходимо решить множество сложных вопросов, включая точное «наведение на цель», то есть на пораженный ген, защиту от возникновения новых мутаций и т.д. Возможно, опытные образцы таких лекарств скоро поступят в продажу. Однако очень высокая цена – свыше миллиона долларов – не позволяет говорить об их доступности большинству людей. С практической точки зрения на текущем уровне развития медицинской и генетической науки корректировка наследственных болезней невозможна.

Можно ли людям с измененным геном быть донором крови? Не заразны ли они?

Чужая генетическая информация не встраивается в собственный наследственный материал организма. Поэтому риск «подхватить» наследственное заболевание при контакте с больным человеком отсутствует. Ученые также указывают, что в некоторых случаях донорство крови (например, при экстренной необходимости) допускается, однако не является оптимальным вариантом.

Псевдогипертрофическая мышечная дистрофия Дюшенна

Одним из самых распространенных Х-сцепленных заболеваний является тяжелая патология, известная под названием псевдогипертрофическая мышечная дистрофия Дюшенна. Оно встречается примерно в 1 случае на 3000-5000 новорожденных мальчиков. Впервые это заболевание было описано еще в 19 веке.

Болезнь возникает в том случае, когда происходит мутация расположенного в коротком плече половой Х-хромосомы гена, кодирующего синтез дистрофина.

Самым ярким симптомом заболевания является постепенное нарастание изменений в мышечной системе, приводящее к ее дистрофии. При этом больной постепенно обездвиживается. Несмотря на тяжелое протекание, диагностирование в малом возрасте (до 3 лет) на основании видимых признаков весьма затруднено. Фактически, в течение первого года можно говорить лишь о небольшом отставании в моторном развитии. Дети с заболеванием позже начинают самостоятельно сидеть и ходить. Однако это не является четким указанием на само заболевание.

Достоверная классическая симптоматика обычно складывается в возрасте 3-5 лет. На первом этапе икроножные мышцы заметно уплотняются и начинают прибавлять в объеме. Причина подобного изменения – рост жировой и соединительной ткани. Из-за этого болезнь называется псевдогипертрофической.

Развитие патологических изменений приводит к тому, что ребенок начинает испытывать затруднения при попытке встать с пола или корточек. С течением времени аналогичные нарушения деятельности мышц отмечаются в плечевом поясе и спинных мышцах. После этого патология переходит на проксимальные отделы рук. Конечная стадия характеризуется максимальным распространением дистрофии, когда пораженными оказываются даже мышцы глотки, шеи и лица.

Подобные изменения в мускулатуре вызывают появление характерной «утиной» походки, отмечаются мышечные контрактуры. Псевдогипертрофия иногда затрагивает ягодичные и дельтовидные мышцы, не исключено поражение мускулатуры живота и языка.

Опасным симптомом является поражение сердечной мышцы. При этом начинаются нарушения ритма, границы сердца расширяются, ЭКГ меняется. В результате, самой частой причиной смерти больных с этим нарушением становится острая сердечная недостаточность.

Изменения затрагивают также нервную систему. Примерно половина детей страдает от различной степени тяжести пограничных состояний, возможно развитие выраженной дебильности. По статистике полная обездвиженность наступает в возрасте 14-15 лет. Летальные исходы обычно фиксируются после 20 и до 30 лет.

Ангидротическая эктодермальная дисплазия

Еще один пример заболевания, при котором ген-«виновник» находится на Х-хромосоме.

При ангидротической эктодермальной дисплазии основные патологические изменения развиваются из-за того, что по генетическим причинам поражается эктодерма (наружный зародышевый лист). В результате все его производные также оказываются подвержены нарушениям. Характерным признаком заболевания является врожденное недоразвитие или гипроплазия потовых желез. Поэтому организм не может нормально регулировать температуру при помощи потоотделения. Параллельно этому нарушению развивается гипертермия (повышенная температура тела), которая может стать причиной летального исхода. Также велик риск развития нарушений умственного развития.

Патологические изменения затрагивают, хотя и в меньшей степени, прочие железы внешней секреции – пищеварительные, слезные, сальные и иные. Кроме того, характерными изменениями являются нарушения в строении зубов, ведущие к их деформированию, возможно полное отсутствие зубов. Волосы обычно редкие и тонкие.

Лицо отличается большим лбом, надбровные дуги сильно выступают, переносица выглядит запавшей. Часто отмечается недоразвитость крыльев носа. В сочетании с полными губами, искаженной формой ушных раковин и запавшими щеками формируется довольно пугающий облик. Актер Майкл Берриман, унаследовавший такой облик, снимается в основном в жанре фильмов ужасов.

Заболевание не поддается лечению, поскольку нарушения закладываются на раннем этапе развития.

Синдром ломкой Х-хромосомы
Клпассификация и ссылки
Location of FMR1 gene
ICD-10	Q99.2
ICD-9	759.83
OMIM	300624
DiseasesDB	4973
MedlinePlus	001668
eMedicine	ped/800
MeSH	D005600