Синдром связан с увеличением копий X-хромосомы (47,XXY, 46,XY/47,XXY и др.) и встречается с частотой 1:600. Является самой частой причиной необструктивной азооспермии. Пораженные мужчины имеют задержку полового развития, гинекомастию, секреторную азооспермию или олигозооспермию тяжелой степени, гипергонадный гипогонадизм, метаболический синдром. Этиопатогенез связан с недостаточностью уровня андрогенов и добавочной дозой генов X-хромосомы. Тяжесть течения заболевания может варьироваться в зависимости от степени мозаичности.

Синдром де ля Шапеля встречается с частотой 1:20 000 детей. Фенотипически схож с синдромом Кляйнфельтера, однако отличительно особенностью является низкий рост, двойственные гениталии, гипоандрогения, гинекомастия, а также азооспермия у всех мужчин без исключения. Развивается в результате транслокации SRY гена X-хромосомы в псевдоаутосомном регионе (PAR).

Чаще всего данные типы хромосомных аббераций встречаеются у мужчин с олигозооспермией (4-8%). Наиболее частыми являются t(SRY;X), der(13;14), der(14;21). Фенотипически мужчины выглядят здоровыми, но часто имеют олигозооспермию. Обнаружение данных аббераций необходимо также для проведения ПГД, так как высок риск появления анеуплоидий и несбалансированных хромосомных перестроек у плода.

Нечувствительность к андрогенам связана с мутациями в гене андрогенового рецептора (AR, androgen receptor), который расположен на длинном плече X- хромосомы (Xq11-12). Спектр проявлений широко варьирует: это может быть женский фенотип с полной нечувствительностью к андрогенам (синдром Морриса), мужской фенотип без вирилизации с неполной чувствительностью к андрогенам (синдром Рейфенштейна) или нормальный мужской фенотип с низкой чувствительностью к андрогенам и сниженной выработкой спермы.

Мутации в гене CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) приводят к муковисцидозу, а также ассоциированы с врожденным отсутствием семявыносящих протоков (CAVD, congenital absence of the vas deferens). Как правило к изолированному CAVD приводит наличие одной мягкой мутации в гене CFTR. Возможно поражение как одного семявыносящего протока (congenital unilateral absence of the vas deferens, CUAVD), так и обоих (congenital bilateral absence of the vas deferens, CBAVD). При CUAVD у некоторых мужчин может быть сохранена фертильность, в то время как при CBAVD встречаются агенезия семенных пузырьков и азооспермия. Однако, несмотря на большую роль CFTR в данном заболевании, примерно 20% пациентов с CBAVD и 60% c CUAVD не имеют мутаций в данном гене. В последних исследованиях были обнаружены мутации в гене ADGRG2 у пациентов с CBAVD, которые были негативны по мутациям в CFTR.

Врожденные дефекты в гипоталамо-гипофизарно-гонадной системе приводят к развитию врожденного гипогонадотропного гипогонадизма (CHH, congenital hypogonadotropic hypogonadism), встречаются с частотой 1:8000, имеют варьирующие экспрессивность и пенетрантность и разные типы наследования. Классических фенотип у мужчины с CHH заключается в отсутствии или сниженном половом развитии, евнухоидном строении половых органов и гинекомастии, однако фенотип может сильно варьировать. CHH может манифестировать с аносмии (синдром Кальмана) или изолированного гипогонадотропного гипогонадзма. За последние 20 лет обнаружено более 30 генов-кандидатов: ANOS1, FGFR1, PROKR2, GNRHR, KISS1R, NSMF, TAC3, TACR3, GNRH1, KISS1, WDR11, SEMA3A, LHB, FSHB и другие.

Гены, вовлеченные в развитие идиопатического врожденного гипогонадотропного гипогонадизма

Синдром Шерешевского-Тернера, 45,X0, является наиболее частой причиной женского бесплодия, в популяции встречается 1:2500 рожденных девочек. В большинстве случаев синдром ШТ обусловлен полной моносомией X, но встречаются также структурные перестройки X-хромосомы (делеция короткого или длинного плеча X-хромосомы, изо-Х-хромосома, кольцевая Х- хромосома) и хромосомный мозаицизм. Причиной заболевания является нерасхождение половых хромосом в первом делении мейоза. Клиническими проявлениями являются низкий рост, гипогонадизм с недоразвитием половых органов и первичной яичниковой недостаточностью, врожденные пороки развития, крыловидные складки на шее, сосковый гипертелоризм.

Абберации Х-хромосомы чаще всего приводят к преждевременной недостаточности яичников. Также, как и мужчины, женщины могут быть фенотипически здоровыми, однако обнаружение данных хромосомных аббераций необходимо для проведения ПГД, так как высок риск появления анеуплоидий и несбалансированных хромосомных перестроек у плода.

Также как и у мужчин врожденные дефекты в гипоталамо-гипофизарно- гонадной системе у женщин приводят к развитию врожденного гипогонадотропного гипогонадизма (CHH, congenital hypogonadotropic hypogonadism). Ведущими признаками у женщин являются отсроченное менархе, телархе и бесплодие. За последние 20 лет обнаружено более 30 генов-кандидатов: ANOS1, FGFR1, PROKR2, GNRHR, KISS1R, NSMF, TAC3, TACR3, GNRH1, KISS1, WDR11, SEMA3A, LHB, FSHB и другие.

Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) характеризуется исчезновением менструации и примордиальных фолликулов у женщин до 40 лет. Встречаемость ПНЯ составляет 1% среди женщин до 40 лет и 0,1% до 30 лет. Генетический аспект среди всех случаев ПНЯ составляет 20%, а среди женщин до 20 лет составляет половину случаев.

Существует большое количество других генов, играющих роль в развитии ПНЯ. К этим генам относятся FMR1, FOXL2, BMP15, NOBOX, FIGLA, NR5A1, PGRMC1, ARO, FSHR, AIRE, GALT, POLG.

Ведущий причиной ПНЯ является наличие премутации у женщин- носительниц в гене FMR1, то есть увеличение количества тринуклеотидных повторов в пределах от 55 до 200 копий; при этом при наличии у женщины более 200 копий, что у мужчин приводит к синдрому ломкой X-хромосомы, симптомы преждевременной недостаточности яичников не развиваются. Мутации в вышеперечисленных генах помимо ПНЯ приводят и к другим состояниям:

• FOXL2 – блефарофимоз-птоз-эпикант инверсивный синдром;
• NR5A1 – нарушение формирования пола и надпочечниковая недостаточность;
• AIRE – аутоимунный полигландулярный синдром тип 1;
• ALT – галактоземия;
• POLG – прогрессирующая внешняя офтальмоплегия, синдром деплеции митохондриальной ДНК.

Эндометриоз – многофакторное заболевание, характеризующиеся доброкачественным разрастанием клеток эндометрия за пределами матки. Поскольку данная эндометриоидная ткань является гормонзависимой, в ней возникают те же изменения, что и в нормальном эндометрии, проявляющиеся ежемесячными кровотечениями. Это приводит к боли в проекции пораженного органа и его увеличению, бесплодию. С эндометриозом ассоциировано большое количество генов: гены, кодирующие гормоны и их рецепторы (ACE, AR, ESR1, AHSG), цитокины (TNFa, IL-4,6,8,10, RANTES), факторы роста (EGF, PTEN), ферменты биосинтеза стероидов (AhR, CYP19A1, CYP1A1, GSTM1), системы HLA, системы апоптоза (TP-53, KRAS, CDKN2A), пролиферации (GALT, HOX- 10,11) и другие.